靶向p53！first-in-class不限癌种疗法首个人体研究结

　　p53被称为基因组的守护者，它在细胞功能中发挥关键作用，可在细胞应激时维持基因组的稳定性。p53位于多个调节途径的连接处，持续监测细胞的DNA损伤和细胞应激。

　　导致p53蛋白失活的TP53基因自发突变是所有人类癌症中最常见的突变事件。突变的p53具有致癌特性，赋予癌细胞生长优势和对抗癌治疗的抵抗。在大约一半的人类癌症中发现了P53突变，包括乳腺癌、肺癌、前列腺癌、结直肠癌和子宫癌。

　　PC14586是一款first-in-class小分子p53重激活剂，旨在选择性地结合p53Y220C突变蛋白中存在的缝隙，并恢复p53野生型构象和转录活性，从而产生有效的临床前抗肿瘤活性。

　　本次大会上PMV将公布PC14586的首个人体研究数据，该项正在进行的I期多中心研究评估了PC14586在携带TP53Y220C突变的晚期实体肿瘤患者中的安全性、药代动力学、药效学和初步疗效。

　　21例疗效可评估患者中，5例患者达到PR：1例小细胞肺癌和1例乳房癌达到确证的PR，1例结直肠患者达到未确证PR，2例前列腺患者达到uPR。

　　在3个最高剂量组中10例疗效评估患者中，有3例PRs，7例SD。观察到p53Y220C循环肿瘤DNA减少和循环肿瘤细胞数量减少，进一步支持PC14586的靶向抗肿瘤活性。

　　安全性方面，PC14586通常耐受性良好，在79％的患者中观察到治疗相关AE，除了2个3级AE外，所有患者的严重程度均为1/2级。最常见AE是恶心、呕吐、疲劳和天冬氨酸氨基转移酶升高。没有剂量限制性毒性，并且继续进行受试者登记。PK分析显示Cmax和AUC与剂量成比例增加。